当下，全球约有2.5亿人慢性感染乙肝病毒。尽管疫苗和抗病毒药物可以抑制病毒复制，但每年仍有超过一百万人死于乙肝相关的肝硬化和肝癌。
对乙肝感染者来说，治疗难度很大程度上取决于一个看似简单的因素：感染年龄。大多数成年人感染乙肝后能够成功清除病毒，但新生儿和婴幼儿感染后，超过90%会发展为慢性感染，终生携带病毒。为这些慢性乙肝患者找到更优的治疗方案，成为了科学家重点关注的方向。
大约15年前，来自欧洲的研究人员在慢性乙肝患者身上观察到了一个令人费解的现象。一些长期服用抗病毒药物的患者，在停药之初体内的病毒会反弹。在病毒反弹的过程中，有部分患者的免疫系统竟然自己清除了病毒表面抗原，实现了医学上的“功能性治愈”。
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如今，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员终于解开了这个谜团。他们发现，答案就藏在肝脏里的CD4+ T细胞中，它们就像免疫系统的“指挥官”，一旦识别出乙肝病毒感染，就能调动全局发起有效攻击。而如果能够人为激活这部分T细胞活性，就有望帮助慢性乙肝患者彻底清除病毒。这项研究于近期发表在《科学-转化医学》杂志上。
根据论文，研究团队设计了一种特殊的小鼠模型，它们的肝细胞能够表达乙肝病毒抗原，但自身缺乏适应性免疫细胞。随后，研究人员将成年小鼠的免疫细胞移植到不同年龄的受体小鼠体内，观察它们能否识别并清除乙肝病毒。
结果显示，成年受体小鼠的CD4+ T细胞迅速识别了乙肝抗原，大量增殖并分化为效应细胞，成功清除了血液中的乙肝表面抗原。相反，同样的免疫细胞移植到幼年小鼠体内后，CD4+ T细胞反应明显迟钝，它们增殖缓慢、更容易凋亡。最终，幼年小鼠未能清除乙肝表面抗原，发展为慢性感染状态。
为何两者会产生这种差异？研究团队发现了一个关键线索。幼年小鼠肝脏中的树突状细胞数量更少、功能更弱，它们是负责向T细胞“呈递”病毒抗原的关键免疫细胞。当研究人员将这些功能受损的树突状细胞与CD4+ T细胞在体外共培养时，CD4+ T细胞的活化和增殖明显受损。这解释了为什么幼年肝脏环境无法支持有效的抗病毒免疫。
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令人意外的是，新研究改变了CD8+ T细胞在对抗乙肝病毒中的认知。长期以来，科学界普遍认为CD8+ T细胞是应对病毒感染的主力军。但当研究人员选择性地清除成年小鼠体内的CD4+ T细胞后，即使小鼠仍有CD8+ T细胞，它们也无法清除乙肝表面抗原。相反，清除CD8+ T细胞，却保留CD4+ T细胞时，成年小鼠依然能够成功清除乙肝病毒。
研究团队分析了临床试验中31名慢性乙肝患者的血液样本。这些患者在长期服用抗病毒药物后，按照研究方案停止了治疗。其中15名患者最终清除了乙肝表面抗原，16名患者则未能清除。他们发现成功清除病毒的患者，其血液中CD4+ T细胞和树突状细胞的数量显著高于未能清除的患者。这表明在小鼠身上发现的机制在人体也很可能存在。
这些发现为新的药物研发指明了方向，科学家如果能设计出特异性激活肝脏CD4+ T细胞的疗法，比如治疗性疫苗或免疫检查点调节剂，或许能让更多慢性乙肝患者受益于这种天然的免疫清除机制。
参考资料：
[1] Jillian M. Jespersen et al, Clinical cure of chronic hepatitis B is associated with priming and perpetuation of hepatic CD4 + T cell responses, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx1523
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